九八策略 转移性胃癌中CLDN18.2表达呈现异质性，或对精准诊疗带来潜在挑战
研究表明转移性中CLDN18.2表达存在瘤内和瘤间异质性九八策略，腹膜转移灶阳性率最高
Claudin 18.2(CLDN18.2)是一种关键的紧密连接蛋白，参与组织通透性、细胞旁转运和信号转导。虽然其主要存在于正常胃上皮细胞的紧密连接处，但在恶性转化过程中，其在胃腺癌细胞表面的表达显著增强，使其成为抗癌治疗的理想靶点。
胃癌的独特组织病理学特征之一是显著的瘤内和患者内空间异质性[1] 。这种异质性可能对评估治疗靶点表达以及提高靶向或免疫治疗药物的疗效构成挑战。例如，有研究显示[2]，部分初步诊断为HER2阴性的胃癌患者在通过针对内镜或转移部位活检获得的组织进行重复评估后，显示出HER2阳性状态。进一步研究证实，这种HER2状态的异质性被证明与曲妥珠单抗联合化疗的不良临床结果相关，凸显了异质性对治疗结局的不利影响[3]。这些发现强调了生物标志物表达异质性在指导治疗决策及预测疗效方面的重要性。
然而，目前关于CLDN18.2在转移性胃癌不同病灶间表达异质性的认识仍较为有限。鉴于其潜在的瘤内与空间异质性可能影响CLDN18.2靶向治疗的响应，系统评估其表达分布在临床实践中具有重要意义。一项研究旨在探讨CLDN18.2在转移性胃癌不同肿瘤部位中的表达异质性[2]，以期为临床诊疗提供参考依据。本文对其主要内容进行概述，以飨读者。
研究方法
本研究为一项回顾性分析，共纳入2012年1月至2022年12月期间在韩国首尔峨山医疗中心接受系统化疗的166例转移性胃腺癌患者。所有患者均具备可用于分析的手术标本或配对的原发灶与转移灶组织样本。
▌研究人群：
总体研究人群（n=166）：用于评估CLDN18.2阳性的临床特征和预后价值。
手术标本亚组（n=39）：用于评估CLDN18.2表达的瘤内异质性。
配对原发灶与转移灶中CLDN18.2表达亚组（n=135）：用于评估不同肿瘤部位CLDN18.2表达的异质性。
▌异质性评估：
瘤内异质性：在原发灶手术标本中评估，对其标本进行多点分析。表达模式分为均一型（定义为超过90%的区域内呈现中等至强度表达）和异质型。异质型进一步分为表浅型、侵袭前沿型和随机型。
患者内空间异质性：在配对的原发灶和转移灶组织标本中评估，并按转移部位（腹膜、肝脏、淋巴结等）进行细分。
统计分析：采用Kaplan-Meier法分析生存结局，并使用对数秩检验进行比较。分类变量的组间比较使用卡方检验或Fisher精确检验，连续变量使用t检验或Mann-Whitney U检验。
研究结果
1.按CLDN18.2阳性分组的患者特征：在总体研究人群（n=166）中，78例患者（47.0%）为CLDN18.2阳性肿瘤。CLDN18.2阳性组和阴性组在年龄、性别和组织学类型等基线特征上具有可比性。值得注意的是，CLDN18.2阳性组患者的腹膜转移发生率高于阴性组（65.4% vs. 47.7%，P=0.033），而肝转移比例较低（19.2% vs. 38.6%，P=0.010）。远处淋巴结（LN）转移比例也较低（39.7% vs. 60.2%，P=0.013）。错配修复（MMR）状态和PD-L1 CPS评分在两组间无显著差异。
2.按CLDN18.2阳性分组的生存结局：在中位随访40.8个月期间，CLDN18.2阳性组（中位6.6个月）和阴性组（中位6.3个月）的无进展生存期（PFS）相当（风险比[HR] 0.97，95%CI 0.70-1.34，P=0.86）。两组总生存期（OS）也相似（CLDN18.2阳性和阴性组中位OS分别为14.4个月和13.8个月，HR 1.12，95% CI 0.81-1.54，P=0.51）。
3.CLDN18.2表达的瘤内异质性：
在39例有手术标本的患者中评估了CLDN18.2表达的瘤内异质性。
7例（17.9%）患者未表现出任何CLDN18.2表达。
17例患者（43.6%）观察到均一表达模式。
15例患者（38.5%）观察到CLDN18.2的异质性表达。异质性表达模式包括表浅型（12.8%，n=5）、侵袭前沿型（7.7%，n=3）和随机型（17.9%，n=7）。
图1：CLDN18.2表达的瘤内异质性类型九八策略
4.原发灶和转移灶的CLDN18.2表达：
在135例同时有原发灶和转移灶肿瘤组织标本的患者中，评估了CLDN18.2表达的一致性和水平。
表达一致性：34例患者（25.2%）的CLDN18.2表达呈阳性一致。67例患者（49.6%）呈阴性一致。
表达不一致：34例患者（25.2%）的原发灶和转移灶CLDN18.2阳性状态呈不一致。其中，14例患者仅在原发灶呈CLDN18.2阳性，20例患者仅在转移灶呈CLDN18.2阳性。值得注意的是，在20例仅转移灶呈CLDN18.2阳性的不一致病例中，所有原发灶标本均为活检标本，而非手术标本。
图2：根据免疫组化（IHC）染色确定的CLDN18.2表达一致性，将配对病例分为4组。(A) 各组IHC染色的代表性示例。(B) 各组中CLDN18.2呈中等至强阳性染色模式的肿瘤细胞百分比。
5.不同转移部位CLDN18.2表达的异质性：
CLDN18.2阳性率：在不同器官类别中，腹膜病灶的CLDN18.2阳性率最高（70例中的31例，44.3%），而肝脏病灶的阳性率最低（39例中的7例，17.9%）。
阳性一致率：腹膜病灶显示出相对较高的CLDN18.2阳性一致率（31.4%），而肝脏病灶的阳性一致率最低（12.8%）。
不一致结果的比例：原发灶和转移灶CLDN18.2阳性状态不一致的病例比例在不同器官类别中为5.1%至20.0%。
图3：不同转移部位中原发灶和转移灶之间CLDN18.2表达的一致性
总结
本研究系统调查了转移性胃癌中CLDN18.2表达的瘤内和患者内空间异质性。总体CLDN18.2阳性率为47.0%，阳性患者表现出更高的腹膜转移发生率，以及更低的肝转移和远处淋巴结转移发生率。CLDN18.2阳性状态本身不具有预后价值。
瘤内和空间异质性：约40%的原发灶表现出瘤内异质性。原发灶和转移灶的配对分析显示，四分之一的患者CLDN18.2阳性结果不一致。
腹膜优势：腹膜病灶具有最高的CLDN18.2阳性率（44.3%）和相对较高的原发-转移灶阳性一致率（31.4%）。
这些结果提示，CLDN18.2表达的异质性可能对CLDN18.2靶向治疗的临床疗效产生影响。特别是，在仅转移灶阳性的不一致病例中，鉴于原发灶样本均为活检标本，提示有限的活检组织可能低估了原发灶的CLDN18.2阳性状态。
参考文献：
1.Nakamura Y, et al. Biomarker-targeted therapies for advanced-stage gastric and gastro-oesophageal junction cancers: an emerging paradigm. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Aug;18(8):473-487.
2.Choi E, et al. Heterogeneity of claudin 18.2 expression in metastatic gastric cancer. Sci Rep. 2024 Jul 31;14(1):17648.
3.Bang K, et al. Association between HER2 heterogeneity and clinical outcomes of HER2-positive gastric cancer patients treated with trastuzumab. Gastric Cancer. 2022 Jul;25(4):794-803.
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